Κοιλιοκάκη (Celiac Disease)
Συγγραφείς：Joseph A. Murray; Steffen Husby
Περιοδικο: New England Journal of Medicine
Ημερομηνία Δημοσίευσης：09/04/2026
DOI：10.1056/nejmcp2415548
Σύνδεσμος：https://doi.org/10.1056/nejmcp2415548
Άρθρο αυτόματα μεταφρασμένο από το πρωτότυπο.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Η κοιλιοκάκη, μια συχνή αυτοάνοση πάθηση που επηρεάζει περίπου το 1% του πληθυσμού, μπορεί να αναπτυχθεί με την έκθεση στη γλουτένη σε οποιαδήποτε ηλικία. Η διάγνωση περιλαμβάνει ορολογικό έλεγχο, ειδικά για αντισώματα IgA έναντι της ιστικής τρανσγλουταμινάσης, και μπορεί να περιλαμβάνει εξετάσεις για την επιβεβαίωση της παρουσίας ενδομυϊκών αντισωμάτων ή ακόμη και βιοψίες δωδεκαδακτύλου, αν και οι τελευταίες καθίστανται όλο και λιγότερο αναγκαίες. Η παρουσία γονιδίων που κωδικοποιούν τα HLA-DQ2 ή HLA-DQ8 αποτελεί προϋπόθεση για τη νόσο. Η δίαιτα ελεύθερη γλουτένης αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας, αλλά ορισμένοι ενήλικες εμφανίζουν μη ανταποκρινόμενη κοιλιοκάκη, η οποία χρήζει στενότερης παρακολούθησης λόγω αυξημένου κινδύνου κακοήθων καταστάσεων. Η κοιλιοκάκη συχνά συνυπάρχει με άλλες αυτοάνοσες διαταραχές, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 και η αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια.
Κλινικό Περιστατικό: Κατά την προσέλευσή της, μια 18χρονη γυναίκα αναφέρει ιστορικό 1 έτους με καθημερινό κοιλιακό μετεωρισμό (φούσκωμα) και δύσοσμο μετεωρισμό. Αναφέρει επίσης κόπωση και υποτροπιάζοντα στοματικά έλκη (άφθες). Η γενική αίματος δείχνει φυσιολογικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης αλλά χαμηλό μέσο όγκο ερυθρών (65 fl [εύρος αναφοράς, 76 έως 100]) και χαμηλά επίπεδα φερριτίνης (6 ng ανά χιλιοστόλιτρο [εύρος αναφοράς, 6 έως 175]). Πρόσθετες αιματολογικές εξετάσεις αποκαλύπτουν ήπια σιδηροπενία χωρίς αναιμία και ήπια αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων (επίπεδο αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης [ALT], 70 U ανά λίτρο [εύρος αναφοράς, 7 έως 45], και επίπεδο ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης [AST], 56 U ανά λίτρο [εύρος αναφοράς, 8 έως 43]). Ξεκινά θεραπεία με σίδηρο από το στόμα, αλλά τα συμπτώματά της και η υποφερριτιναιμία επιμένουν. Το οικογενειακό της ιστορικό είναι αξιοσημείωτο για έναν 10χρονο αδελφό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και κοιλιοκάκη. Πραγματοποιείται ορολογικός έλεγχος κοιλιοκάκης για αντισώματα IgA έναντι της ιστικής τρανσγλουταμινάσης (tTG-IgA), και τα αποτελέσματα είναι θετικά (150 IU ανά χιλιοστόλιτρο [τιμή αναφοράς, <15]). Πώς θα προχωρούσατε;
ΤΟ ΚΛΙΝΙΚΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ
Η κοιλιοκάκη είναι μια χρόνια, ανοσολογικά μεσολαβούμενη εντεροπάθεια του λεπτού εντέρου που πυροδοτείται από την έκθεση στη διατροφική γλουτένη σε άτομα με γενετική προδιάθεση. Η νόσος είναι όλο και πιο συχνή, προσβάλλει άτομα όλων των ηλικιών και έχει ευρεία γεωγραφική κατανομή, φαινομενικά με μια κλίση Βορρά-Νότου. Ο επιπολασμός της κοιλιοκάκης είναι περίπου 1% και μπορεί να είναι υψηλότερος σε χώρες της βόρειας Ευρώπης όπως η Σουηδία, όπου ο επιπολασμός εκτιμάται στο 2 έως 3%. Η ηλικιακή αιχμή της επίπτωσης έχει μετατοπιστεί από το 1-2 έτος ηλικίας στα 5-8 έτη, με πολλούς ασθενείς να παρουσιάζονται στην ενήλικη ζωή. Η κοιλιοκάκη μπορεί να παραμείνει αδιάγνωστη για χρόνια, ακόμη και δεκαετίες, και αποτελεί κοινή αιτία δυσαπορρόφησης βασικών θρεπτικών συστατικών, όπως ο σίδηρος και η βιταμίνη D.
Σε ασθενείς που παρουσιάζονται με σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά κοιλιοκάκης, ο ορολογικός έλεγχος για tTG-IgA είναι το πρώτο βήμα για τη διάγνωση και, εάν είναι θετικός, το επόμενο βήμα είναι η επιβεβαίωση της διάγνωσης. Για δεκαετίες, η κοιλιοκάκη οριζόταν και η διάγνωση επιβεβαιωνόταν από ιστολογικές αλλαγές στο εγγύς λεπτό έντερο. Η αυξανόμενη ακρίβεια των ειδικών ορολογικών εξετάσεων για την κοιλιοκάκη έχει επιτρέψει στρατηγικές (ειδικά στα παιδιά) διάγνωσης της νόσου χωρίς ιστολογική επιβεβαίωση. Ωστόσο, οι στρατηγικές αποφυγής βιοψίας δεν συνιστώνται ακόμη για ενήλικες. Η ανάγκη για υψηλή ειδικότητα στη διάγνωση βασίζεται στη δια βίου, επαχθή θεραπεία για αυτή τη νόσο.
ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
Η κλινική εικόνα της κοιλιοκάκης χωρίς θεραπεία ποικίλλει από ασυμπτωματική έως σοβαρή. Τα γαστρεντερικά συμπτώματα είναι αποτέλεσμα εντερικής φλεγμονής και περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, στομαχόπονο, μετεωρισμό και χρόνια διάρροια και συνοδεύονται από απώλεια βάρους και, στα παιδιά, αναπτυξιακή υστέρηση. Η βλάβη στον βλεννογόνο του εγγύς λεπτού εντέρου προκαλεί κακή πέψη και δυσαπορρόφηση υδατανθράκων, λακτόζης, λιπών και πρωτεϊνών, καθώς και ανεπάρκειες μικροθρεπτικών συστατικών όπως οι λιποδιαλυτές βιταμίνες, ο σίδηρος και η βιταμίνη B12. Η κλασική κλινική εικόνα ενός παιδιού με αναπτυξιακή υστέρηση, μεγάλη κοιλιά, επίπεδους γλουτούς και στεατόρροια είναι πλέον σπάνια. Ολιγοσυμπτωματικές ή μονοσυμπτωματικές εκδηλώσεις όπως η αναπτυξιακή υστέρηση, η αναιμία ή μη ειδικά γαστρεντερικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της δυσκοιλιότητας, είναι πλέον πιο συχνά από τα κλασικά κλινικά χαρακτηριστικά. Οι συνέπειες της δυσαπορρόφησης περιλαμβάνουν σιδηροπενική αναιμία, η οποία μπορεί να μην υποχωρεί με συμπλήρωμα σιδήρου από το στόμα, και οστική νόσο με οστεοπόρωση. Εξωεντερικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της ερπητοειδούς δερματίτιδας και άλλων οργανοειδικών επιδράσεων, μπορεί να εμφανιστούν απουσία γαστρεντερικών συμπτωμάτων, και η κοιλιοκάκη μπορεί να εκδηλωθεί με μια μεγάλη ποικιλία εξωεντερικών συμπτωμάτων (Πίνακας 1).
Πίνακας 1. Εξωγαστρεντερικές Εκδηλώσεις της Κοιλιοκάκης
| Σύστημα / Κατηγορία | Εκδήλωση (Ειδικά Χαρακτηριστικά) |
|---|---|
| Νευροψυχιατρικό σύστημα | Συχνές εκδηλώσεις: Περιφερική νευροπάθεια (περιφερική, συμμετρική, κατά κύριο λόγο αισθητική νευροπάθεια), Παρεγκεφαλιδική αταξία, Ημικρανία. |
| Σπάνιες εκδηλώσεις: Επιληπτική διαταραχή (σχετιζόμενη με ινιακή αποτιτάνωση), Κινητική διαταραχή (σχετιζόμενη με μυόκλονο), Γνωστική εξασθένηση (από «θολούρα του εγκεφάλου» – brain fog έως άνοια), Κατάθλιψη, άγχος, διαταραχές πρόσληψης τροφής, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας, διαταραχές αυτιστικού φάσματος και ευερεθιστότητα. | |
| Αναπαραγωγικό σύστημα | Καθυστερημένη εμμηναρχή, Ανεξήγητη γυναικεία ή ανδρική υπογονιμότητα, Πρόωρη εμμηνόπαυση, Αποβολή, Δευτεροπαθής αμηνόρροια. |
| Βλεννογονοδερματικό σύστημα | Ερπητοειδής δερματίτιδα, Υποτροπιάζουσα αφθώδης στοματίτιδα, Ξήρωση, Κνίδωση, Αλωπεκία, Μελάγχρωση του δέρματος. |
| Μυοσκελετικό σύστημα | Μυϊκός πόνος ή αδυναμία, Αρθραλγίες, Αυξημένος κίνδυνος καταγμάτων, Ραχίτιδα και οστεοπόρωση. |
| Ηπατικό σύστημα | Ηπατική στεάτωση, Μεμονωμένη αύξηση ηπατικών ενζύμων, Πυλαία υπέρταση, Κοκκιωματώδης ηπατίτιδα. |
| Αιματολογικό σύστημα | Αναιμία (σιδηροπενία, ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, ανεπάρκεια φυλλικού, ανεπάρκεια χαλκού), Υποσπληνισμός, Ανεπάρκεια IgA, Ουδετεροπενία, Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση. |
| Καρδιαγγειακό σύστημα | Μυοκαρδίτιδα, Περικαρδίτιδα, Εν τω βάθει φλεβική θρομβοεμβολή, Δυσλιπιδαιμία. |
| Αναπνευστικό σύστημα | Σύνδρομο Lane-Hamilton (πνευμονική αιμοσιδήρωση), Βρογχεκτασία, Πνευμονιοκοκκική πνευμονία, Διάμεση πνευμονοπάθεια, Λοίμωξη από Nocardia. |
| Ογκολογικές καταστάσεις | Τ-κυτταρικό λέμφωμα σχετιζόμενο με εντεροπάθεια, Αδενοκαρκίνωμα του λεπτού εντέρου, Καρκίνοι κεφαλής και τραχήλου, Καρκίνος του οισοφάγου. |
Άλλες λιγότερο συχνές εκδηλώσεις της κοιλιοκάκης μπορεί να περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις σχετιζόμενες με αποτιτανώσεις του ινιακού λοβού, μυοκαρδίτιδα και πνευμονική αιμοσιδήρωση, καθώς και αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής. Η κοιλιοκάκη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του γαστρεντερικού, ειδικά καρκίνου που επηρεάζει το λεπτό έντερο, τον οισοφάγο ή και τα δύο. Οι γαστρεντερικές και μη γαστρεντερικές λεμφοϋπερπλαστικές νόσοι είναι πιο συχνές μεταξύ των ασθενών που διαγιγνώσκονται αργότερα στη ζωή, εμφανιζόμενες ιδιαίτερα κατά το πρώτο έτος μετά τη διάγνωση.
Η ανθεκτική κοιλιοκάκη (refractory celiac disease) είναι μια κατάσταση που δεν ανταποκρίνεται στη δίαιτα ελεύθερη γλουτένης. Η ανθεκτική κοιλιοκάκη τύπου I είναι μια κατάσταση χωρίς κακοήθη δυναμικό, ενώ η ανθεκτική κοιλιοκάκη τύπου II εμφανίζει κλωνικές παρεκκλίσεις που μπορούν να εξελιχθούν σε Τ-κυτταρικό λέμφωμα σχετιζόμενο με εντεροπάθεια (EATL), μια σπάνια πάθηση που προκύπτει από την ανάπτυξη παρεκκλινόντων λεμφοκυττάρων στο πλαίσιο μακροχρόνιας φλεγμονής και συχνά προηγείται από την ανθεκτική κοιλιοκάκη. Απλές ανοσοϊστοχημικές χρώσεις για ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα που διατηρούν κυτταροπλασματική χρώση CD3 αλλά στερούνται επιφανειακής χρώσης CD8 μπορεί να υποδηλώνουν ανθεκτική κοιλιοκάκη τύπου II. Η επιβεβαίωση απαιτεί μοριακό έλεγχο και κυτταρομετρία ροής για τον προσδιορισμό της παρέκκλισης. Η παρουσία κλωνικότητας από μόνη της δεν επαρκεί για να τεθεί αυτή η διάγνωση.
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ
Η κοιλιοκάκη εμφανίζεται σε ένα μικρό ποσοστό γενετικά ευπαθών ατόμων που έχουν έναν τύπο HLA που τους θέτει σε κίνδυνο και που καταναλώνουν γλουτένη ως μέρος της διατροφής τους. Το τι πυροδοτεί τη νόσο είναι λιγότερο σαφές. Μελέτες παρατήρησης υποδεικνύουν ότι η ποσότητα γλουτένης στη διατροφή κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής επηρεάζει τον κίνδυνο κοιλιοκάκης. Ωστόσο, δύο μελέτες ερεύνησαν εάν η εισαγωγή γλουτένης σε ελάχιστες ποσότητες κατά το πρώτο έτος της ζωής σε βρέφη με κληρονομικό κίνδυνο κοιλιοκάκης θα επηρέαζε τη μετέπειτα εμφάνιση της νόσου, και αμφότερες οι μελέτες είχαν αρνητικό αποτέλεσμα. Αυτό το αρνητικό αποτέλεσμα θα μπορούσε να οφείλεται στις μικρές ποσότητες γλουτένης που επιλέχθηκαν ή στον υψηλό κίνδυνο κοιλιοκάκης στις επιλεγμένες ομάδες ασθενών. Η διαταραγμένη μικροχλωρίδα της γαστρεντερικής οδού μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου, αν και ο θηλασμός δεν είναι ούτε προστατευτικός ούτε παράγοντας κινδύνου. Η συχνή χρήση αντιβιοτικών στην πρώιμη παιδική ηλικία μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο κοιλιοκάκης. Ο τρόπος και η εποχή γέννησης έχουν μελετηθεί ευρέως αλλά δεν είναι ξεκάθαρα υπεύθυνοι. Αρκετές μελέτες, αν και μεθοδολογικά περιορισμένες, υποδηλώνουν ρόλο ιικών πυροδοτών που οδηγούν σε απώλεια της ανοχής εάν αυτό συμπίπτει με την εισαγωγή της γλουτένης.
Η κοιλιοκάκη προκαλείται από τη γλουτένη από το σιτάρι, τη σίκαλη και το κριθάρι και οφείλεται σε αντίδραση στις γλιαδίνες και ανάλογες πρωτεΐνες που δεν έχουν αποικοδομηθεί πλήρως στη γαστρεντερική οδό (εικόνα 1). Η κοιλιοκάκη έχει χαρακτηριστικά ενός αυτοάνοσου νοσήματος που πυροδοτείται από γνωστά εξωγενή αντιγόνα. Όταν ατελώς πεπτικά πεπτίδια γλιαδίνης διέρχονται από το τοίχωμα του εντέρου, το πανταχού παρόν ένζυμο ιστική τρανσγλουταμινάση (TG2) απαμιδιώνει επιλεκτικά συγκεκριμένα κατάλοιπα γλουταμίνης. Αυτή η αλληλεπίδραση οδηγεί σε εξαιρετικά αντιγονικούς επιτόπους που αναγνωρίζονται από τα Τ κύτταρα και τα Β κύτταρα. Τα Β κύτταρα παράγουν αντισώματα έναντι τόσο των απαμιδιωμένων πεπτιδίων γλιαδίνης όσο και της ενεργοποιημένης TG2 και επιτρέπουν επίσης την πρόσληψη αντιγόνου μέσω του υποδοχέα των Β-κυττάρων και την παρουσίαση στα αντιδρώντα με τη γλιαδίνη CD4 T κύτταρα, τα οποία είναι κεντρικά για την ανοσολογική απόκριση. Η περιορισμένη από τα HLA παρουσίαση συμβαίνει ειδικά μέσω των τύπων HLA-DQ2.5 (που κωδικοποιείται από το DQA05* με το DQB02*) ή DQ8 (που κωδικοποιείται από DQA03 DQB0302), τα οποία ενορχηστρώνουν έναν περαιτέρω καταρράκτη γεγονότων. Τα CD8 T κύτταρα στρατολογούνται για να καθοδηγήσουν κυτταροτοξικές επιδράσεις που κατευθύνονται εναντίον των επιθηλιακών κυττάρων, και λαμβάνει χώρα μια έμφυτη ανοσολογική απόκριση στα επιθηλιακά κύτταρα με εμπλοκή μη συμβατικών αντιγόνων HLA.
Αυτές οι φλεγμονώδεις αντιδράσεις οδηγούν σε βλεννογονικές αλλαγές με εισροή λεμφοκυττάρων στο επιφανειακό επιθήλιο, κρυπτική υπερπλασία λόγω επέκτασης του χορίου (lamina propria) με φλεγμονώδη κύτταρα, και λαχνική ατροφία, παράγοντας ποικίλους βαθμούς βλάβης. Η TG2 αναγνωρίζεται ως το πρωταρχικό αυτοαντιγόνο στην κοιλιοκάκη, πυροδοτώντας τον σχηματισμό αντισωμάτων κυρίως, αλλά όχι αποκλειστικά, του ισοτύπου IgA. Αξίζει να σημειωθεί ότι η TG2 δεν προκαλεί απόκριση των Τ-κυττάρων χωρίς συνοδά πεπτίδια γλιαδίνης. Οι αναλύσεις για tTG-IgA είναι ευρέως διαθέσιμες και χρησιμοποιούνται συχνά ως το πρώτο βήμα για την ανίχνευση της κοιλιοκάκης. Η εκλεκτική ανεπάρκεια IgA εμφανίζεται στο 2 έως 4% των ασθενών με κοιλιοκάκη και μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα διαλογής (screening) για την κοιλιοκάκη με το tTG-IgA. Η μέτρηση των επιπέδων IgA στον ορό κατά την αρχική διαλογή για κοιλιοκάκη θα πρέπει να αποφεύγει ένα ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα.
ΓΕΝΕΤΙΚΗ
Ένα οικογενειακό ιστορικό κοιλιοκάκης, όταν λαμβάνεται, είναι κλειδί για την ανίχνευση. Η κοιλιοκάκη καθορίζεται ισχυρά γενετικά. Πέρα από τους βασικούς τύπους HLA, η κοιλιοκάκη σχετίζεται με πληθώρα γονιδίων που εμπλέκονται στη λειτουργία του φραγμού, την έμφυτη ανοσία και την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που κωδικοποιούν την ιντερλευκίνη-2, την ιντερφερόνη-γ και το κυτταροτοξικό Τ-λεμφοκυτταρικό αντιγόνο 4 (CTLA-4). Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν ότι ο κίνδυνος κοιλιοκάκης για τα μέλη της οικογένειας πρώτου βαθμού (γονείς, αδέλφια και παιδιά) είναι 10 έως 20%. Ο κίνδυνος κοιλιοκάκης είναι αυξημένος μεταξύ ασθενών με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα: μεταξύ εκείνων με διαβήτη τύπου 1, ο κίνδυνος είναι 7 έως 12%· μεταξύ εκείνων με αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια, ο κίνδυνος είναι 5 έως 7%· και μεταξύ εκείνων με αυτοάνοση ηπατική νόσο, ο κίνδυνος είναι 5%. Οι περισσότερες μελέτες έχουν δείξει ότι η κοιλιοκάκη προηγείται της έναρξης του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1, αλλά αυτό μπορεί να εξαρτάται από την περιφερειακή στρατηγική για την ανίχνευση της κοιλιοκάκης. Επιπλέον, ο επιπολασμός της κοιλιοκάκης είναι αυξημένος μεταξύ ασθενών με σύνδρομο Down ή σύνδρομο Turner (2 έως 5%), πιθανότατα λόγω ανώμαλων ανοσολογικών αποκρίσεων που σχετίζονται με χρωμοσωμική αστάθεια.
ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΣΤΟΙΧΕΙΑ – ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Πριν από τον έλεγχο ενός ασθενούς για κοιλιοκάκη, είναι σημαντικό να εξακριβωθεί εάν ο ασθενής καταναλώνει μια φυσιολογική διατροφή που περιέχει γλουτένη, καθώς ο περιορισμός της πρόσληψης γλουτένης μειώνει δραματικά την ευαισθησία τόσο των ορολογικών όσο και των ιστολογικών εξετάσεων. Η ιστολογική ανάλυση βιοψιών δωδεκαδακτύλου αποτελούσε ανέκαθεν το πρότυπο αναφοράς (gold standard) για τη διάγνωση της κοιλιοκάκης (εικόνα 2). Η ορολογική ανάλυση των αντισωμάτων κοιλιοκάκης, ιδιαίτερα του tTG-IgA, έχει αποδειχθεί ότι έχει υψηλή ακρίβεια.
 Εικόνα 2. Διάγραμμα Ροής για τη Διάγνωση της Κοιλιοκάκης. Οι ομάδες κινδύνου είναι εκείνες με οικογενειακό ιστορικό κοιλιοκάκης ή αυτοάνοσων νοσημάτων που σχετίζονται με την κοιλιοκάκη. Ο έλεγχος για αντισώματα IgA έναντι της ιστικής τρανσγλουταμινάσης (tTG-IgA) είναι η κύρια ορολογική εξέταση σε ασθενείς με φυσιολογική ολική IgA ορού. Το Όριο (ULN – Upper Limit of Normal) υποδηλώνει το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους. |
Υπάρχουν πλέον στοιχεία ότι μια προσέγγιση χωρίς βιοψία μπορεί να προσφέρει αξιόπιστη διάγνωση όταν το επίπεδο tTG-IgA είναι τουλάχιστον 10 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού εύρους ULN – (Upper Limit of Normal), το οποίο αντιπροσωπεύει το 40 έως 70% των περιπτώσεων στα παιδιά. Η ακρίβεια που μπορεί να επιτευχθεί συνδυάζοντας ένα επίπεδο tTG-IgA τουλάχιστον 10 φορές το ULN (με υψηλή ευαισθησία) με μια επακόλουθη θετική εξέταση ενδομυϊκών αντισωμάτων (με υψηλή ειδικότητα) μπορεί να οδηγήσει σε θετική προγνωστική αξία 99,8%, η οποία είναι παρόμοια ή καλύτερη από εκείνη της ιστολογικής ανάλυσης. Η ιστολογική ανάλυση χρησιμοποιείται συχνά ως το πρότυπο αναφοράς· ωστόσο, το αποτέλεσμα εξαρτάται από το επίπεδο εμπειρίας του παθολόγου, και η ερμηνεία μπορεί να ποικίλλει σε ένα εύρος 4 έως 7%. Η σύσταση να χρησιμοποιείται ένα επίπεδο tTG-IgA τουλάχιστον 10 φορές το ULN ως τιμή αποκοπής (cutoff) στα παιδιά βασίστηκε σε μια συστηματική ανασκόπηση. Σε όλες τις περιπτώσεις, η βιοψία είναι απαραίτητη στη διάγνωση της ανεπάρκειας IgA.
Το μοτίβο της διαφορικής διάγνωσης στους ενήλικες διαφέρει από εκείνο στα παιδιά και περιλαμβάνει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του γαστρεντερικού. Η ιστολογική ανάλυση παραμένει ένα κρίσιμο βήμα για την επιβεβαίωση της διάγνωσης όταν το αρχικό επίπεδο tTG-IgA είναι μικρότερο από 10 φορές το ULN. Άτομα με επίμονα θετικές ορολογικές εξετάσεις αλλά φυσιολογικά αποτελέσματα βιοψίας (που μαζί υποδηλώνουν δυνητική κοιλιοκάκη – potential celiac disease) αποτελούν πρόκληση. Σε εκείνους με εμφανή συμπτώματα μπορεί να προταθεί μια δοκιμαστική δίαιτα ελεύθερη γλουτένης, και εάν η ανταπόκριση είναι θετική, μπορούν να παρακολουθούνται σαν να είχαν λάβει διάγνωση κοιλιοκάκης. Όσοι δεν έχουν εμφανή συμπτώματα ή έχουν ασαφή συμπτώματα μπορούν να παρακολουθούνται ενώ παραμένουν σε κανονική διατροφή που περιέχει γλουτένη. Σε μια μελέτη που αφορούσε 280 παιδιά με δυνητική κοιλιοκάκη, το ένα τρίτο είχε αρνητικές ορολογικές εξετάσεις εντός των πρώτων 2 ετών παρακολούθησης, ενώ το 43% εμφάνισε εξέλιξη σε έκδηλη κοιλιοκάκη σε 12 χρόνια.
Σχεδόν το 100% των ασθενών με κοιλιοκάκη φέρουν είτε τον απλότυπο HLA-DQ2 είτε τον HLA-DQ8· ωστόσο, αυτοί οι απλότυποι εμφανίζονται στο 30 έως 45% των ατόμων στους περισσότερους πληθυσμούς, οπότε μόνο το 3 έως 4% εκείνων με αυτούς τους απλότυπους θα εμφανίσει τελικά κοιλιοκάκη. Αυτοί οι απλότυποι είναι σπάνιοι στην Ανατολική Ασία, κυρίως στην Ιαπωνία, και η κοιλιοκάκη είναι επίσης λιγότερο συχνή σε αυτούς τους πληθυσμούς. Ο προσδιορισμός της παρουσίας των HLA-DQ2 και HLA-DQ8 είναι χρήσιμος για τον αποκλεισμό της κοιλιοκάκης σε άτομα που έχουν ήδη ξεκινήσει δίαιτα ελεύθερη γλουτένης κατά την πρώτη τους επίσκεψη.
Πρόσφατα, έχει αποδειχθεί ότι η in vitro πρόκληση με γλουτένη σε δείγματα ολικού αίματος που ελήφθησαν από ασθενείς με υποψία κοιλιοκάκης, οι οποίοι ακολουθούσαν ήδη δίαιτα ελεύθερη γλουτένης αλλά δεν είχαν λάβει επίσημη διάγνωση, μπορεί να είναι χρήσιμη για τη διάγνωση με βάση την έκκριση ιντερλευκίνης-2 (επαγόμενη από γλουτένη), η οποία υποδηλώνει την παρουσία παθογόνων ειδικών για τη γλουτένη CD4+ T κυττάρων.
Η χρησιμότητα του προσυμπτωματικού ελέγχου (screening) ασυμπτωματικών ατόμων για κοιλιοκάκη είναι αμφιλεγόμενη. Αν και η νόσος μπορεί εύκολα να ανιχνευθεί και να αντιμετωπιστεί, λίγα είναι γνωστά για την τελική έκβαση σε ασυμπτωματικά άτομα και εάν η έγκαιρη ανίχνευση έχει σημασία. Αυτή η αβεβαιότητα οδήγησε την Ειδική Ομάδα Προληπτικών Υπηρεσιών των ΗΠΑ (U.S. Preventive Services Task Force) να καταλήξει το 2017 ότι τα στοιχεία ήταν ανεπαρκή για να δικαιολογήσουν τον έλεγχο ασυμπτωματικών ατόμων για κοιλιοκάκη. Η ιταλική κυβέρνηση έχει ξεκινήσει μια στρατηγική γενικού προσυμπτωματικού ελέγχου για κοιλιοκάκη και διαβήτη τύπου 1 σε παιδιά σχολικής ηλικίας σε πέντε περιοχές, συμπεριλαμβανομένης της Σαρδηνίας, όπου η επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 είναι ιδιαίτερα υψηλή. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η μελέτη Autoimmunity Screening for Kids αντιμετωπίζει επί του παρόντος αυτό το ζήτημα σε διάφορες τοποθεσίες. Τα αποτελέσματα τέτοιων μελετών ενδέχεται να προσφέρουν περισσότερα στοιχεία για τη διαμόρφωση μιας παγκόσμιας πολιτικής προσυμπτωματικού ελέγχου.
ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ
Ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας είναι η δίαιτα ελεύθερη γλουτένης, στην οποία αποφεύγονται τρόφιμα και συστατικά που περιέχουν πρωτεΐνες από σιτάρι, κριθάρι, σίκαλη και συναφή δημητριακά. Το συμφωνημένο όριο για επιμόλυνση από γλουτένη σε τρόφιμα ελεύθερα γλουτένης είναι τα 20 ppm. Η δίαιτα, αν και απλή ως έννοια, δεν είναι εύκολο να τηρηθεί και παρουσιάζει σημαντικό φορτίο φροντίδας. Απαιτείται καθοδήγηση από εξειδικευμένο διαιτολόγο για την εφαρμογή της δίαιτας ελεύθερης γλουτένης.
Εικόνα 3. Διάγραμμα Ροής για τη Διαχείριση της Κοιλιοκάκης. Μετά από την παρακολούθηση 1 έτους, μπορεί να χρειαστούν 1 έως 2 χρόνια για να γίνει αρνητική η εξέταση tTG-IgA ή να δείξει ένα χαμηλό και σταθερό επίπεδο. Τα συμπτώματα δυσανεξίας στη λακτόζη μπορεί να μην διαφέρουν από εκείνα σε άτομα χωρίς κοιλιοκάκη. Τα περιστρεφόμενα βέλη μεταξύ των πιθανών αιτιών για ανώμαλα και φυσιολογικά αποτελέσματα βιοψίας υποδεικνύουν την αβέβαιη κλινική σημασία των ιστολογικών ευρημάτων και το γεγονός ότι οι διαταραχές μπορεί να συνυπάρχουν. |
Οι περισσότεροι ασθενείς μπορούν να καταναλώσουν βρώμη (ένα πολύτιμο διατροφικό συμπλήρωμα) χωρίς μη αποδεκτές παρενέργειες. Μια ρεαλιστική προσέγγιση στη διατροφική διαχείριση είναι η εισαγωγή βρώμης όταν τα συμπτώματα έχουν εξαφανιστεί και τα επίπεδα tTG-IgA έχουν ομαλοποιηθεί ή είναι κοντά στο φυσιολογικό, γεγονός που συνήθως συμβαίνει 3 έως 12 μήνες μετά την έναρξη μιας δίαιτας ελεύθερης γλουτένης (εικόνα 3). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι το παρασκεύασμα βρώμης πρέπει να είναι απαλλαγμένο από μόλυνση με σιτάρι. Σε ασθενείς με συνεχιζόμενα συμπτώματα, τα οποία μπορεί να εμφανιστούν σε έως και 30% των ενήλικων ασθενών, ή με επίμονα αυξημένα επίπεδα tTG-IgA, το πρώτο έργο θα είναι να εξεταστεί προσεκτικά η δίαιτα ελεύθερη γλουτένης προτού αναζητηθούν άλλες εξηγήσεις όπως η ανθεκτική κοιλιοκάκη. Τα επίπεδα των αντισωμάτων IgG σε ασθενείς με κοιλιοκάκη και ανεπάρκεια IgA τείνουν να ομαλοποιούνται με βραδύτερο ρυθμό (1 έως 2 χρόνια μετά την έναρξη μιας δίαιτας ελεύθερης γλουτένης).
Σε ασθενείς που λαμβάνουν διάγνωση κοιλιοκάκης αργότερα στη ζωή τους, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη συνυπάρχουσες επιπλοκές όπως κακοήθεις καταστάσεις τη στιγμή της διάγνωσης, δεδομένων των ενδείξεων ότι αυτές οι επιπλοκές συνήθως ανιχνεύονται εντός ενός έτους μετά τη διάγνωση. Για παράδειγμα, οι κλωνικές παρεκκλίσεις που σχετίζονται με την κοιλιοκάκη μπορούν να εξελιχθούν σε Τ-κυτταρικό λέμφωμα σχετιζόμενο με εντεροπάθεια, μια κατάσταση που συνδέεται με πολύ κακή έκβαση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με κακή γενική κατάσταση απόδοσης (performance status). Η κοιλιοκάκη είναι μια χρόνια νόσος που μπορεί να οδηγήσει σε μακροπρόθεσμες επιπλοκές και αξίζει τακτική παρακολούθηση.
ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ (GUIDELINES)
Μια σειρά κατευθυντήριων οδηγιών για τη διάγνωση της κοιλιοκάκης έχουν δημοσιευθεί κατά την τελευταία δεκαετία. Απαιτείται αυστηρή τήρηση τόσο των ορολογικών όσο και των ιστολογικών κριτηρίων, ιδιαίτερα για την προσέγγιση χωρίς βιοψία σε παιδιά με συμπτώματα ή σημεία κοιλιοκάκης. Τα κριτήρια επιλογής περιλαμβάνουν επίπεδο tTG-IgA τουλάχιστον 10 φορές το ULN και μια θετική εξέταση ενδομυϊκών αντισωμάτων IgA (μια δοκιμασία βασισμένη στον φθορισμό) από ένα δεύτερο δείγμα αίματος (εικόνα 2). Τόσο οι κατευθυντήριες οδηγίες της Βορειοαμερικανικής Εταιρείας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής (NASPGHAN) όσο και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας, Ηπατολογίας και Διατροφής (ESPGHAN) προωθούν την εξέταση tTG-IgA για την αρχική ανίχνευση και αντιμετωπίζουν την πιθανότητα ανεπάρκειας IgA μέσω της μέτρησης της IgA του ορού. Οι οδηγίες της NASPGHAN και οι οδηγίες για ενήλικες θεωρούν τις βιοψίες απαραίτητες για τη διάγνωση, εκτός από περιπτώσεις όπου η ενδοσκόπηση δεν είναι εφικτή. Σε αυτήν την ανασκόπηση, έχουμε περιγράψει κυρίως τις κατευθυντήριες οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Γαστρεντερολογίας (American College of Gastroenterology) του 2023 για ενήλικες και τις κατευθυντήριες οδηγίες της ESPGHAN του 2020 για παιδιά (εικόνα 2). Όλες οι οδηγίες συνιστούν ότι για να αυξηθεί η ευαισθησία των ορολογικών εξετάσεων, είναι ουσιώδες η εξέταση να πραγματοποιείται πριν από οποιαδήποτε μείωση της διατροφικής γλουτένης. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν αρχικά διάγνωση βασισμένη σε βιοψία, η έγκαιρη ορολογική ανάλυση είναι χρήσιμη για επιβεβαίωση, καθώς το 5 έως 10% των ασθενών με εντεροπάθεια μπορεί να έχουν εναλλακτικές διαγνώσεις.
ΤΟΜΕΙΣ ΑΒΕΒΑΙΟΤΗΤΑΣ
Οι κατευθυντήριες οδηγίες τόσο για παιδιά όσο και για ενήλικες βασίζονται σε ορολογικό έλεγχο που μπορεί να επηρεαστεί από την ποιότητα των αναλύσεων που χρησιμοποιούνται στη ρουτίνα. Περαιτέρω προοπτικές μελέτες ενδέχεται να οδηγήσουν σε αναθεώρηση του επιπέδου αποκοπής των 10 φορών του ULN. Επιπλέον, η αξιολόγηση της βιοψίας δεν είναι αλάνθαστη. Ενώ οι διαγνωστικές οδηγίες είναι αρκετά καλά τεκμηριωμένες, οι οδηγίες για παρακολούθηση και διαχείριση είναι λιγότερο σαφείς. Οι ιστολογικές αλλαγές και τα επίπεδα αντισωμάτων συνήθως ομαλοποιούνται εντός 6 έως 12 μηνών. Στα παιδιά, η έλλειψη ομαλοποίησης των αντισωμάτων είναι σπάνια, υπό την προϋπόθεση ότι τηρείται μια δίαιτα ελεύθερη γλουτένης, ενώ οι ενήλικες μπορεί να έχουν μια πιο παρατεταμένη πορεία που να δικαιολογεί ιστολογική επανεκτίμηση. Εάν τα σοβαρά συμπτώματα και τα ιστολογικά ευρήματα λαχνικής ατροφίας επιμένουν μετά από 1 έτος τήρησης δίαιτας ελεύθερης γλουτένης, ο ασθενής μπορεί να έχει ανθεκτική κοιλιοκάκη, η οποία εμφανίζεται στο 1 έως 4% των περιπτώσεων ενηλίκων. Η βελτιωμένη κατανόηση των βιολογικών διεργασιών που αποτελούν τη βάση της κοιλιοκάκης έχει παράσχει μια σειρά στόχων για δυνητικές θεραπείες. Πολλές από αυτές τις θεραπείες έχουν ερευνηθεί ή ερευνώνται σε κλινικές δοκιμές, αλλά καμία δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ότι είναι ασφαλής και αποτελεσματική για την κοιλιοκάκη.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ
Η πρακτική μας όσον αφορά την κοιλιοκάκη έχει αλλάξει δραματικά τις τελευταίες δεκαετίες. Οι επαγγελματίες υγείας εξετάζουν πλέον την πιθανότητα κοιλιοκάκης σε ένα πολύ ευρύτερο φάσμα ασθενών, τόσο όσον αφορά τα δημογραφικά χαρακτηριστικά (δηλ., ηλικία, γεωγραφική περιοχή και εθνοτική ομάδα) όσο και σε ένα πολύ ευρύτερο φάσμα κλινικών εκδηλώσεων. Στο εισαγωγικό κλινικό περιστατικό, η ασθενής έχει αυξημένο επίπεδο tTG-IgA (10 φορές το ULN) στον ορολογικό έλεγχο κοιλιοκάκης. Με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Γαστρεντερολογίας, θα συνιστούσαμε τη διενέργεια γαστροσκόπησης με βιοψίες δωδεκαδακτύλου και, εάν τα αποτελέσματα είναι επιβεβαιωτικά για κοιλιοκάκη, τη συνταγογράφηση μιας δίαιτας ελεύθερης γλουτένης. Ωστόσο, επειδή η ασθενής είναι ακόμη έφηβη, είναι δυνατή μια διαγνωστική προσέγγιση χωρίς βιοψία. Αυτή η στρατηγική περιλαμβάνει τη χρήση μιας εξέτασης ενδομυϊκών αντισωμάτων, η οποία, εάν είναι θετική, θα επιβεβαίωνε τη διάγνωση. Εάν το τεστ είναι αρνητικό, θα συνιστούσαμε τότε βιοψία δωδεκαδακτύλου. Πολλοί ασθενείς δυσκολεύονται να τηρήσουν μια δίαιτα ελεύθερη γλουτένης και εκτίθενται σε γλουτένη σε επίπεδο επαρκές να προκαλέσει συνεχιζόμενη φλεγμονή, θέτοντάς τους σε κίνδυνο για συμπτώματα και επιπλοκές. Επομένως, μόλις επιβεβαιωθεί ότι ο ασθενής έχει κοιλιοκάκη και τεθεί σε δίαιτα ελεύθερη γλουτένης, θα καθιερώναμε τακτική παρακολούθηση με ρουτινιάρικη επιτήρηση για υποτροπιάζοντα συμπτώματα, εξωγαστρεντερικές εκδηλώσεις και επιτήρηση για καρκίνο ανάλογα με την περίπτωση, ειδικά εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη δίαιτα ελεύθερη γλουτένης.
ΒΑΣΙΚΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ (KEY CLINICAL POINTS) – ΚΟΙΛΙΟΚΑΚΗ
- Η κοιλιοκάκη είναι μια συχνή αυτοάνοση νόσος με επιπολασμό περίπου 1%.
- Η κοιλιοκάκη εμφανίζεται σε όλες τις ηλικίες, υπό την προϋπόθεση ότι η γλουτένη αποτελεί μέρος της διατροφής, και μπορεί να είναι μια κύρια αιτία δυσαπορρόφησης βασικών θρεπτικών συστατικών.
- Η δίαιτα ελεύθερη γλουτένης είναι ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας.
- Η παρουσία γονιδίων που κωδικοποιούν τα HLA-DQ2 ή HLA-DQ8 αποτελεί προϋπόθεση για την κοιλιοκάκη.
- Τα αντισώματα κοιλιοκάκης στον ορό, κυρίως τα αντισώματα IgA έναντι της ιστικής τρανσγλουταμινάσης, χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο πρώτης γραμμής σε ασθενείς με συμπτώματα συμβατά με κοιλιοκάκη.
- Τα ενδομυϊκά αντισώματα είναι πιο ειδικά και χρησιμοποιούνται ως επιβεβαιωτική εξέταση σε όσους έχουν θετικό αποτέλεσμα διαλογής.
- Η ιστολογική αξιολόγηση δείγματος βιοψίας δωδεκαδακτύλου απαιτείται για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση στους περισσότερους ενήλικες και στα παιδιά που δεν πληρούν τα διαγνωστικά κριτήρια χωρίς βιοψία.
- Η κοιλιοκάκη εμφανίζεται συχνά σε συνδυασμό με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 και η αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια.
- Η μη ανταποκρινόμενη κοιλιοκάκη εμφανίζεται στους ενήλικες και πρέπει να παρακολουθείται τακτικά λόγω του κινδύνου κακοηθών καταστάσεων εάν εμφανιστεί ανθεκτική κοιλιοκάκη.
Πρωτότυπο Άρθρο: 10.1056_nejmcp2415548
